La guerre du générique : Illustration avec le cas Servier et le Périndopril.

La guerre du générique : Illustration avec le cas Servier et le Périndopril.

Dans une campagne très controversée de juin 2016, « le prix de la vie », l’ONG médecins du monde, dénonce les pratiques des laboratoires pharmaceutiques et notamment les marges pratiquées sur le dos des malades et de l’assurance santé. D’abord refusée de diffusion par les moyens traditionnels, elle a bénéficié d’un véritable écho sur les réseaux sociaux. Les entreprises du médicaments (LEEM), syndicat professionnel réputé pro princeps, s’est défendu en alléguant, entre autres, le coût de la R&D. Argument déjà invoqué quelques mois plus tôt dans une campagne similaire impulsée par La ligue contre le cancer. Le LEEM dénonce en outre la manipulation orchestrée lors de ces campagnes et les qualifie de pratiques de désinformation.

Le contexte
Le secteur pharmaceutique représente des centaines de milliards d’euros chaque année, et particulièrement en France où nous sommes parmi les plus gros consommateurs. Il est de ce fait au cœur de batailles acharnées entre les laboratoires pharmaceutiques. On retrouve d’une part ceux élaborant des produits innovants, les princeps, et, d’autre part, ceux développant des versions génériques, bio équivalentes du produit original.
La législation française définit ces derniers dans son article L.5121-1 du code de la Santé publique comme « une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique et dont la bio équivalence avec la spécialité de référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées ».
L’apparition des médicaments génériques sur le marché, généralement dans l’année suivant la perte d’exclusivité, engendre pour les laboratoires à l’origine de la molécule, les big pharma, une baisse de ses parts de marché au profit des entreprises de génériques. Celle-ci est inévitablement liée à une baisse du prix du médicament en question de 20% et pouvant aller jusqu’à moins 90%. Les groupes pharmaceutiques producteurs de princeps tentent de limiter leurs pertes par la mise en place de stratégies anti-génériques en utilisant un certain nombre d’outils dont le but est d’empêcher ou au moins de retarder la commercialisation de ceux-ci.

La stratégie de Servier
Le cas du laboratoire Servier est symptomatique de cette situation. La commission européenne a, en juillet 2009, ouvert une enquête concernant le périndopril (commercialisé sous les appellations de «Coversyl» et «Prestarium»). Ces derniers s’étaient avérés être, dès le début des années 90, de grands succès commerciaux en Europe dans le traitement de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque. Dès lors Servier n’a eu de cesse d’organiser une stratégie en prévision de sa perte d’exclusivité sur cet ingrédient pharmaceutique actif (IPA).

Le dépôt de brevet reste la pratique centrale dans la protection des intérêts des laboratoires. Le brevet de molécule relatif au périndopril fut déposé par l’Adir, membre du groupe Servier, le 29 septembre 1981 sous le numéro EP0049658. Il est délivré à la suite d’une procédure centralisée par l’Office Européen des Brevets (OEB). Ce titre juridique du champ du droit de la propriété intellectuelle permet dans un temps donné de réserver l’usage exclusif d’une invention à son détenteur. L’article 63 de la Convention sur le Brevet Européen (CBE), prévoit que le terme est de 20 ans à compter de la date du dépôt de la demande, soit pour le périndopril, une protection effective théoriquement jusqu’au 29 septembre 2001. Cependant, afin de compenser les pertes commerciales liées au délai entre le dépôt d’une demande de brevet pour un nouveau médicament et l’autorisation de placer le médicament sur le marché (AMM), le règlement européen n°1768/92 du 18 juin 1992, a porté création d’un certificat complémentaire de protection (CPP) pour les médicaments pouvant aller jusqu’à cinq ans. Servier a donc pu obtenir un CCP dans certains Etats membres dont la France jusqu’à juin 2003. Avant ce terme, entre 2001 et 2003 le laboratoire a déposé 33 brevets de procédés, tous octroyés par l’OEB dont pour 22 ont clairement été annoncé comme n’apportant aucune innovation. Ces brevets de blocage dont le plus controversé est le «brevet ’947 » traduit la volonté de Servier de prolonger jusqu’en 2021 la protection du périndopril. Déposé en 2001 il fut octroyé en 2004. Dix entreprises de générique (Química Sintética, Teva, Glenmark, Polpharma, Mieszkowska, Hetero Drugs, Ratiopharm, Niche Generics, Lupin et Krka) ont alors entamé une procédure d’opposition devant l’OEB. Cela a abouti en 2009 à la révocation du brevet. Le résultat en fait importe peu, la stratégie de Servier, comme des nombreux laboratoires de grands groupes, est celle de gagner du temps grâce au labyrinthe des brevets. Malgré la quasi systématique opposition des entreprises de génériques, la constitution de ces halos (ou grappes) de brevets et les délais de recours devant l’OBE limitent considérablement leur force d’opposition.
D’autant plus que, simultanément, Servier s’est lancé dans une démarche de rachat des technologies qui pouvaient se substituer aux siennes. S’il existait peu de technologies permettant de produire le périndopril sans violer les brevets existants, Servier a observé de près le marché des génériques et a racheté tous les fournisseurs des voies de substitution dont en 2004 la société Azad qui dû alors verser des indemnités à Teva et Arrow, deux entreprises de génériques, suite à son incapacité à les fournir. Servier n’a en outre pas hésité à adresser à ces dernières des lettres d’avertissement de potentielles actions en justice contre celles-ci leur reprochant de porter atteinte à ses brevets.
Lorsque l’effet dissuasif n’était pas atteint, le laboratoire s’est engagé dans des procédures pour contrefaçon de brevets visant l’obtention d’injonctions provisoires pour empêcher la mise sur le marché du produit. Certaines de ces actions ont abouti à des règlements amiables entre laboratoire princeps et laboratoires de génériques. Ces derniers ayant des profits plus importants en cas de contrat amiable (Cf. graphiques 1,2,3 issus du rapport de la commission européenne).
En dernier recours Servier a conclu des contrats avec des « sociétés partenaires » leur accordant un droit de distribution de génériques. Ce fut notamment le cas avec la société Teva, précédemment cité, pour un territoire défini, en l’occurrence le Royaume-Uni et avec un approvisionnement exclusif par Servier.

L’échec des fabricants de générique
Sur le marché français c’est Sandoz qui a été le premier fabricant de génériques à proposer, en 2008, une forme générique du périndopril mais n’a semble-t-il pas réussi à obtenir des parts de marché significatives.
En avril 2009, Servier a fini par retirer sa première version du périndopril, le périndopril erbumine pour le remplacer par le périndopril arginine. Ce projet, date pour le laboratoire Servier, de 2002. Le brevet a en réalité été déposé et obtenu le 17 février 2003, sous le numéro EP 1 354 873 B ou brevet ’873 portant sa date d’expiration jusqu’à la même date de 2023. On ne trouve aucune valeur thérapeutique ajouté à ce produit de seconde génération. La preuve en est que la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) a été fait selon la même procédure que pour celle d’un générique. En effet, les AMM, sont nécessaires aux princeps et aux génériques. Les génériques peuvent cependant se passer d’un dossier complet s’ils prouvent la bio équivalence de leur produit à celui d’origine : on parle d’une demande abrégée. En France c’est l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) qui est chargée de la délivrer. Elle est pourtant financée par les laboratoires eux même dans une proportion toujours croissante.

L’introduction sur le marché du périndopril arginine avant la version générique du périndopril erbumine a impacté les ventes de ce dernier. Le passage à un médicament de seconde génération est souvent remarqué quelques mois avant l’expiration du délai d’exclusivité. Le médicament de première génération est alors retiré du marché afin de pousser les patients et leurs médecins à passer à cette nouvelle version avant l’arrivée sur le marché du générique du premier. Si cette chronologie n’est pas respecté l’effet n’est pas réussi. Ce fut le cas pour le périndopril au Royaume-Uni. Teva s’est servi de cet exemple pour prouver le caractère anti concurrentiel de cette pratique.
En France toutefois l’introduction des génériques du périndopril a permis, en octobre 2009, soit treize mois après l’arrivée de Sandoz, une baisse de 15% du prix sur ce produit. Cette décision est le fait du Comité Economique des Produits de Santé (CEPS) qui renégocie les prix avec les laboratoires pharmaceutiques à chaque changement significatif. Le CEPS bénéficie du travail en amont de la Haute Autorité de Santé (HAS) qui étudie pour chaque médicament le service médical rendu (SMR) et l’amélioration du service rendu (ASMR) afin de rendre son avis. Moins l’amélioration et/ou le service sont avérés, moins le prix est élevé. A noter, à toute fin utile, que les évaluations de ces critères ont nombre de fois été remis en question et cela a notamment abouti, suite au scandale du Mediator, à la création de l’article L. 1451-1 du code de la santé publique qui impose des déclarations publiques d’intérêt. La HAS insiste cependant sur le fait qu’un lien d’intérêt n’est pas forcément un conflit d’intérêt.
Au final le laboratoire Servier a gagné grâce à sa stratégie anti-génériques près de 7 ans par rapport à la date initiale de fin d’exclusivité et réussi le pari de continuer à tirer des bénéfices de sa molécule phare.

L’illustration de cette guerre contre les génériques avec le cas de Servier traduit parfaitement ce qu’il se passe de manière générale entre les laboratoires princeps et ceux des génériques. Puisqu’il n’y a pas d’arme absolue, ces instruments sont utilisés de façon cumulative par les laboratoires en fonction des profits dégagés par le produit en question. Et tout cela, bien loin des considérations relatives au contrôle des dépenses de santé publique, au bien-être du patient, et à la stimulation de l’innovation.

Margot Azerad

Graphiques :

Sources internet :

https://www.epo.org/index_fr.html
http://www.ema.europa.eu/ema/
http://ec.europa.eu/
http://www.has-sante.fr/
http://ansm.sante.fr
https://www.transparence.sante.gouv.fr/
http://www.prescrire.org/fr/
http://www.pharmaceutiques.com
http://social-sante.gouv.fr/
http://www.leem.org/
http://new.medicamentsgeneriques.info
http://www.unpf.org/paru_au_journal_officiel-74.html
http://www.lequotidiendumedecin.fr/
http://www.formindep.org
http://www.challenges.fr/entreprise/comment-le-lobby-des-laboratoires-pharmaceutiques-bloque-la-poussee-des-generiques_74319